Онкомаркеры

                                             Онкомаркеры

В последнее время в  онкологии  отмечаются успехи по ранней диагностике и эффективности лечения. Некоторые виды  опухолей  при условии  ранней  диагностики  излечиваются  уже  в  100%  случаев. Определение  уникальных  белков – онкомаркеров, которые вырабатываются  раковыми  клетками, на протяжении  многих лет является  одним из методов  диагностики опухолей.

Анализы на онкомаркеры  группируются в определенные  алгоритмы, которые позволяют  выявить неблагополучие в отдельных органах, выявить опухолевый процесс  на  ранних  стадиях, а также  провести  различительные    границы  между  доброкачественным  и  злокачественным  процессом. Так, при  подозрении на наличие рака  прямой кишки  необходимо  провести анализы на онкомаркеры  РЭА и СА-19-9. Те же онкомаркеры  исследуют  при подозрении  на рак  поджелудочной железы. Для  диагностики  рака  желудка  проводят анализы на онкомаркеры РЭА, СА-72-4 и СА-19-9. При подозрении на наличие  рака  молочной  железы  обязательно  исследуют  онкомаркеры  РЭА, СА-15-3. На мелкоклеточный рак легкого требует в алгоритме  анализы на онкомаркеры  РЭА,  СА-72-4, СА-15-3,  Cyfra -21-1. Герминогенные опухоли яичка основаны на исследовании онкомаркеров СА-19-9  и бета-ХГЧ, а опухоль яичников СА-125, СА-19-9, бета-ХГЧ и НЕ4. Рак  щитовидной  железы  диагностируют с помощью  ономаркеров РЭА  и  ТГ (тиреоглобулин). Для выявления рака простаты  необходимо исследовать  ПСА общий и свободный, а также их соотношение, и  т.д.

 

Онкомаркер  ПСА (Простатспецифический антиген)

Рак предстательной железы на ранних стадиях протекает скрыто и у подавляющего большинства пациентов не имеет клинических проявлений. Поэтому первостепенной задачей в этот период является целенаправленное применение методов обследования, которые позволяют диагностировать рак предстательной железы на начальной стадии. Определение простатспецифического антигена (ПСА), пальцевое ректальное исследование и трансректальное  ультразвуковое исследование не обременительны  для пациента и 80% случаев обеспечивают точную диагностику рака предстательной железы. В связи с этим в последнее время определение уровня ПСА все более широко используется в амбулаторной практике и назначается не только урологами, но и врачами других специальностей

Простатспецифический антиген (ПСА, Prostate-specific Antigen, PSA) — это опухолевый маркер, который используется в диагностике ранних стадий рака предстательной железы, а также в оценке распространенности, прогнозирования и эффективности проводимого лечения. Широкое применение данного исследования позволило повысить выявляемость рака предстательной железы на более ранних стадиях, когда возможно проведение радикальных (излечивающих) методов лечения.

К сожалению, на сегодняшний день в России не более 5% мужчин осознают необходимость прохождения профилактических осмотров и обследований при отсутствии каких-либо жалоб и проявлений заболевания.  Таким образом, в России у более, чем половины мужчин с впервые выявленным раком простаты имеются отдаленные метастазы, что резко ухудшает прогноз заболевания.  К примеру, в Австралии широкое применения методов ранней диагностики и соответственно более эффективное лечение рака предстательной железы позволило более, чем в 5 раз снизить смертность от этого заболевания.

Показатели значений уровня простатспецифического антигена (ПСА)

Интерпретация простатспецифического антигена (ПСА)	Уровень простатспецифического антигена (ПСА)
Норма	0-4 нг/мл
Подозрение на рак простаты	4-10 нг/мл
Высокий риск рака простаты	10-20 нг/мл
Риск распространенного рака простаты	20-50 нг/мл
Высокий риск метастазов рака простаты	50-100 нг/мл
Рак простаты, сопровождающийся метастазированием	> 100 нг/мл

Простатспецифический антиген (ПСА) вырабатывается эпителиальными клетками предстательной железы и его повышение возможно и при других заболеваниях — аденоме простаты (доброкачественной гиперплазии простаты) и остром и хроническом простатите. Поэтому простатспецифический антиген (ПСА) не является исключительно раковоспецифическим маркером и повышение его уровня требует только лишь выполнения биопсии предстательной железы.

Кроме того, повышение уровня простатспецифического антигена (ПСА) может быть связано со следующими причинами:

• после массажа предстательной железы;
• после полового сношения
• после биопсии простаты

 Свободный ПСА. Определение этого показателя позволяет увеличить специфичность исследования. Соотношение свободного и общего ПСА. Величина соотношения выдается в ответе лаборатории автоматически, если были заказаны оба теста. При наличии карциномы предстательной железы ПСА присутствует в всыворотке,в основном, в связанном виде. Поэтому соотношение свободного и общего ПСА уменьшается и составляет обычно менее 15%.

Раково-эмбриональный антиген

Одним из важнейших опухолевых маркеров является раково-эмбриональный антиген (РЭА)

Показания к исследованию:

• Оценка эффективности лечения карциномы толстого кишечника, прямой кишки, рака поджелудочной железы, печени, матки.
• Прогноз развития заболевания при карциноме толстого кишечника и прямой кишки.
• Оценка эффективности лечения карциномы молочной железы.
• Дифференциальная диагностика опухолей яичников.
• Оценка эффективности лечения рака легких.

Следует использовать комбинации определения РЭА с выявлением других опухолевых маркеров согласно предполагаемому виду онкозаболевания. (см.рис.)

У всех больных раком ободочной и прямой кишки, желудка и поджелудочной железы при наличии метастазов концентрация РЭА в сыворотке крови превышает норму не менее чем в 2 раза. При этом степень повышения концентрации РЭА зависит от локализации метастазов.

Повышение содержания РЭА в плевральном экссудате и асцитической жидкости обнаружено у 25–40% больных раком, причем чаще при транссудативных, чем при экссудативных процессах. У 20–25% больных со злокачественными новообразованиями увеличение концентрации РЭА в плевральном экссудате бывает единственным признаком наличия опухоли. Более высокий уровень РЭА в сыворотке крови отмечается у 73% больных раком толстой кишки, 92% больных раком поджелудочной железы, 57% больных раком печени, 72% больных раком легких, 52% больных раком молочной железы, 53% больных раком матки и 36% больных раком яичников.

Концентрация РЭА в сыворотке крови больных со злокачественными новообразованиями некоторых локализаций (рак органов пищевого канала, молочной железы) коррелирует со степенью опухолевой инвазии и метастазирования. Количество РЭА, превышающее 80 нг/мл, указывает на наличие в организме метастазирующей опухоли.

Через 2 месяца после операции у больных раком желудка, прямой и толстой кишки происходит снижение уровня концентрации РЭА до нормального, если операция была радикальной и отсутствовали отдаленные метастазы. При дальнейшем наблюдении повышение уровня РЭА у таких больных указывает на развитие отдаленных метастазов или рецидива. Тест на РЭА в этом отношении обладает повышенной чувствительностью: увеличение уровня РЭА происходит за 3-6 месяцев до клинического проявления метастазов. Такой контроль за больными очень важен для назначения своевременной повторной операции или применения других видов терапии. Клинически значимым показателем начала развития рецидива у радикально оперированных больных раком толстой и прямой кишки может считаться повышение РЭА в 2 раза.

.

Онкомаркер Са 15-3

 

– опухолевый маркер, использующийся при мониторинге течения и оценке эф­фективности терапии карциномы молочной железы.

Обнаруживается преимущественно в молочных железах, продуциру­ется также карциномами легких, яичников и желудочно-кишечного тракта, включая поджелудочную железу. До 80% женщин с метастазами рака молочной железы име­ют значительное повышение уровня СА 15-3, в то время как у женщин с диагнозом рака молочной железы I-II стадии это наблюдается в 20% случаев. Тест наиболее полезен в сочетании с исследованием РЭА .

Помимо увеличенной продукции опухолевой тканью, повышение концентрации этого маркера может наблюдаться при других патологических состояниях, сопро­вождающихся увеличением клеточного оборота. Поскольку, как и другие гликопротеины, СА 15-3 выводится из крови печенью, повышение его уровня можно обнару­жить при патологии печени, особенно при ее циррозе,

Динамика уровня маркера представляет больший интерес, нежели единичное значение уровня, взятое само по себе. Скорость возрастания опухолевого маркера обычно позволяет сделать заключение о природе прогредиентного течения заболе­вания, в частности, о метастазировании. При рецидивах или метастазах рост кон­центрации СА 15-3 может опережать появление клинических симптомов на 6-9 ме­сяцев.

 

Повышение значений:

Онкопатология:

1. Карцинома молочной железы (особенно высокий уровень наблюдается в поздних стадиях и при наличии метастазов).
2. Бронхогенная карцинома.
3. Рак желудка.
4. Рак печени.
5. Рак поджелудочной же­лезы.
6. Рак яичников, эндометрия, матки (поздние стадии развития опухоли).

Доб­рокачественные процессы:

1. Доброкачественные заболевания молочных желез.
2. Цирроз печени (до 50 Ед/мл).
3. Возможно физиологическое повышение СА 15-3 при беременности в 3-м триместре – до 50 Ед/мл.
4. Аутоиммунные заболевания.

Онкомаркер рака яичников – СА 125

СА 125 присутствует в нормальной ткани эндометрия и в серозной и муцинозной жидкости матки. Он не проникает в кровоток за исключением случаев разрушения природных барьеров. Уровни в сыворотке могут удваиваться во время менструации, особенно при эндометриозе. Возможно физиологическое повышение маркера при беременности (1 триместр). У больных с I стадией рака яичников содержание маркера практически не отличается от контроля, но при II, III и IV стадиях заболевания уровни СА-125 значительно повышаются. Достоверно лучше выживают больные, у которых показатель СА-125 в первые 3 месяца после начала лечения снижается. При полной ремиссии в отсутствие опухоли уровень СА-125 близок к нулю. Повышение СА-125 от нуля до 35 Ед/мл, т. е. в пределах нормы, может являться доклиническим проявлением рецидива.

Повышение уровня маркера на фоне ремиссии должно стать основанием для углубленного обследования больной для выявления рецидива заболевания. Постоянное повышение значений СА-125 свидетельствует о прогрессировании опухоли и плохой реакции на лечение.

Данный тест имеет невысокую специфичность, согласно статистическим данным, двукратное повышение уровня СА 125 в крови, особенно, у женщин старше 55 лет имеет достоверное указание на наличие рака яичников. При раке яичников и эндометрия снижение уровня маркера говорит о благоприятном прогнозе и хорошей реакции на лечение.

Подготовка: натощак. Между последним приемом пищи и взятием крови проходит не менее 8 часов (желательно – не менее 12 часов). Сок, чай, кофе (тем более с сахаром) – не допускаются. Можно пить воду.

Повышение уровня Ca-125:

онкопатология

1. рак яичников (в 80% случаев);
2. рак матки;
3. рак эндометрия;
4. рак фаллопиевых труб;
5. рак молочной железы;
6. рак поджелудочной железы;
7. рак прямой кишки;
8. рак желудка;
9. рак легких;
10. рак печени.

соматическая патология (незначительное повышение):

1. кистозные образования яичников;
2. эндометриоз;
3. воспалительные заболевания придатков, банальная гинекологическая инфекция;
4. перитонит, плеврит;
5. хронический гепатит, цирроз печени;
6. хронический панкреатит;
7. аутоиммунная патология.

 

Онкомаркер желудочно-кишечного тракта Са-19-9

При проблемах со здоровьем СА-19-9 образуется клетками опухоли поджелудочной железы или клетками опухолей печени и желудка. СА-19-9 — это прежде всего онкомаркер рака желудка и поджелудочной железы.

Незначительное (максимум до 500 Ед/мл) повышение СА-19-9 может свидетельствовать о таких заболеваниях, как:

• гепатит
• желчнокаменная болезнь
• холецистит
• цирроз печени
• другие воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта и печени
• муковисцидоз.

Значительное повышение уровня СА-19-9 —признак серьезных онкологических заболеваний:

• рак поджелудочной железы
• рак желчного пузыря или желчных путей и первичный рак печени
• рак желудка
• рак толстой и прямой кишки

Практически все пациенты с очень высокими показателями СА-19-9 (выше 10 000 Ед/мл) имеют отдаленные метастазы.

После онкомаркера РЭА, СА-19-9 является вторым по важности маркером карциномы поджелудочной железы. С помощью него также можно провести точную диагностику при одновременном подозрении на карциному и панкреатит. наиболее востребован как метод контроля эффективности поведенного лечения. Применяется СА-19-9 и для определения карциномы толстого кишечника при отрицательном результате анализа РЭА.

Онкомаркер СА-19-9 выводится с желчью. Поэтому даже при самом незначительном нарушение синтеза, секреции и оттока желчи уровень СА-19-9 может быть повышен существенно. Чтобы избежать недостоверных результатов, параллельно назначают сдать биохимический анализ крови: ГГТ (γ-глутамилтрансфераза) и щелочная фосфатаза.

β2-Микроглобулин

β2-микроглобулин в биологических жидкостях в норме выявляется лишь в незначительных количествах. Определение β2-микроглобулина рекомендуется использовать для подтверждения диагноза и мониторинга пациентов со множественной миеломой или неходжкинскими лимфомами. Увеличение концентрации маркера зависит от стадии заболевания, степени злокачественности и типа клеток. У больных с прогрессирующей патологией концентрация β2-микроглобулина значительно выше, чем у пациентов в период стабилизации. Высокий уровень белка коррелирует с плохим прогнозом. Кроме того, у больных хроническим лимфолейкозом наблюдается корреляция между количеством лимфоцитов периферической крови и концентрацией β2-микроглобулина.

У пациентов с лейкемией повышение уровня β2-микроглобулина в спинномозговой жидкости свидетельствует о вовлечении в патологический процесс центральной нервной системы.

Так как уровень β2-микроглобулина возрастает при различных аутоиммунных заболеваниях, нарушениях клеточного иммунитета, в том числе при СПИД и после трансплантации органов, этот тест применим и для наблюдения за состоянием таких больных.

 

Онкомаркер CA 72-4

В норме практически не экспрессируется здоровыми тканями у взрослых. Увеличенная концентрация CA 72-4 отмечается в 40% случаев рака желудочно-кишечного тракта, 36% случаев рака лёгких, 24% случаев рака яичников. Повышение уровня CA 72-4 можно обнаружить также у 6,7% пациентов с разнообразными доброкачественными заболеваниями (панкреатиты, циррозы печени, лёгочные заболевания, доброкачественные заболевания яичников, кисты яичников, ревматические заболевания, гинекологические болезни, доброкачественные заболевания желудочно-кишечного тракта).

 

CA 72-4 используют, преимущественно, в комбинации с РЭА или СА-19-9 – в целях контроля течения и терапии рака желудка, или вместе с СА-125 – в целях мониторинга рака яичников, что увеличивает диагностическую чувствительность тестирования.

 

Рак желудка. Идеального онкомаркёра для рака желудка пока не существует. В литературе приводят данные по диагностической чувствительности теста CA 72-4 при данной патологии от 28 до 80%, в среднем, около 40 – 46%. Степень повышения уровня CA 72-4 коррелирует со стадией заболевания. После хирургического вмешательства уровень CA 72-4 возвращается к норме (в среднем за 3 – 4 недели). Данный маркёр обладает несколько более высокой чувствительностью к последующим рецидивам заболевания по сравнению с РЭА и СА 19 – 9. Комплексное применение этих тестов повышает диагностическую чувствительность и специфичность тестирования.

 

Рак яичников. Данные по диагностической чувствительности теста варьируют от 47 до 80%. Комбинированное использование CA 72-4 и СА-125 повышает диагностическую чувствительность обследования как при первичной диагностике, так и при дальнейшем мониторинге.

 

Колоректальный рак. Диагностическая чувствительность теста порядка 20 – 41%, при этом уровень маркёра коррелирует с клинической стадией заболевания. После резекции опухоли концентрация CA 72-4 заметно снижается. При долгосрочном контроле, постоянно повышенная концентрация CA 72-4 наблюдается в случаях остатков опухоли. Комбинированное использование CA 72-4 и РЭА увеличивает чувствительность тестирования к рецидивам заболевания.

 

Повышение концентрации Cyfra 21-1 наиболее характерно для немелкоклеточного рака лёгких (НМКРЛ, англ. – NSCLC). Но отсутствие органной или опухолевой специфичности данного маркёра не позволяет рекомендовать исследование Cyfra 21-1 в целях скрининга рака лёгких при отсутствии клинических проявлений или у людей с высоким риском онкологических заболеваний. Это исследование не заменяет клинические и гистологические методы исследования при первичной диагностике, хотя может быть полезно в тех случаях, когда постановка окончательного диагноза по биопсии в силу каких-либо причин невозможна.

 

Поскольку большинство злокачественных опухолей лёгкого гетерогенны по гистологической структуре, Европейской группой по онкомаркёрам (EGTM) рекомендовано использование при раке лёгкого 3 онкомаркёров, являющихся наиболее приемлемыми кандидатами для последующего мониторинга – нейроспецифическая энолаза (NSE, Cyfra 21-1 и раковоэмбриональный антиген).

 

 

 Онкомаркер NSE

 

гликолитический фермент (2-фосфо-D-глицерат гидролаза, м.в. 80 кДа), существующий в различных вариантах димеров, состоящих из трёх иммунологически различающихся субъединиц (альфа , бета и  гамма). Альфа-субъединица энолазы выявляется в различных тканях, бета-субъединица – только в сердце и поперечно-полосатой мускулатуре. Изоформы энолазы альфа-гамма и  гамма-гамма, которые обозначаются как нейрон-специфическая энолаза (NSE) или  гамма-энолаза, были первоначально выявлены в высоких концентрациях в нейронах и нервноэндокринных клетках, а также в опухолях, происходящих из этих клеток.

 

NSE – специфический сывороточный маркёр нейроэндокринных опухолей клеток системы APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation – поглощение и декарбоксилирование предшественников аминов), представленных в различных тканях, и опухолей, ассоциированных с нейроэндокринным источником. К числу этих опухолей относятся нейробластома, ретинобластома, медуллярная карцинома щитовидной железы, карцинома островковых клеток поджелудочной железы, карциноид, феохромоцитома, мелкоклеточный рак легких. Активность фермента коррелирует с клиническим статусом и используется при мониторировании заболевания и в прогностических целях (заметно повышенные величины говорят о неблагоприятном прогнозе), особенно при мелкоклеточном раке лёгких и нейробластоме.

 

Рак бронхов. NSE является основным маркёром мелкоклеточного рака лёгких (повышение наблюдается в 60 – 81% всех случаев мелкоклеточного рака бронхов). Не наблюдается корреляции с локализацией метастазов или с церебральными метастазами, но наблюдается хорошая корреляция с клинической стадией (прогрессированием) данной патологии.

 

У пациентов, отвечающих на химиотерапию, наблюдается временный рост уровня NSE через 24 – 72 часа после первого терапевтического цикла, как результат цитолиза клеток опухоли. В течение недели после этого или в конце первого цикла терапии происходит быстрое падение концентрации NSE в сыворотке (увеличенного до начала терапии) до референсных значений. В случаях, когда нет ответа на терапию, наблюдаются постоянно повышенные уровни NSE, или снижение не до уровня референсных значений. Во время ремиссии 80 – 96% пациентов показывают нормальные значения NSE. Рост концентрации маркёра наблюдается в случае рецидива (латентный период при этом может составлять 1 – 4 месяца, динамика экспоненциальная с периодом удвоения 10 – 94 дня, коррелирующая с прогнозом).

 

В контроле лечения NSE может использоваться в качестве единственного прогностического фактора (диагностическая чувствительность 93%, позитивная предсказательная ценность 92%).

 

Нейробластома. Повышение NSE выявляется у 62% детей с данной патологией. Рост коррелирует со стадией заболевания.

 

АПУДома. Повышенный уровень NSE выявляют в 34% случаев (маркёр может быть использован в целях мониторинга).

 

Семинома. Клинически достоверное повышение концентрации NSE выявляется у 68 – 73% пациентов, степень повышения коррелирует со стадией болезни.

 

Другие опухоли. Нелёгочные злокачественные заболевания сочетаются с повышением NSE в 22% случаев, в том числе, опухоли мозга – только в части случаев.

 

Доброкачественные заболевания. Повышение уровня NSE может наблюдаться также при септическом шоке, пневмонии.

 

Нервная система. NSE повышена при инсульте, травме нервной системы, доброкачественных заболеваниях мозга и является неблагоприятным прогнозом неврологического дефицита.

 

NSE выявлена в эритроцитах, тромбоцитах и плазматических клетках, поэтому сыворотка должна быть отделена от клеток крови по возможности быстро (максимально, в течение 1 часа).

Антиген плоскоклеточной карциномы (SCC)

Показания к назначению антигена плоскоклеточной карциномы (SCC) — мониторинг течения и терапии плоскоклеточной карциномы шейки матки, носоглотки, уха, лёгких и пищевода. Антиген плоскоклеточной карциномы (SCC) — гликопротеин с молекулярной массой 42 кДа, выделен из печёночных метастазов плоскоклеточной карциномы шейки матки.

Граница нормы антигена плоскоклеточной карциномы (SCC) — не выше 2 нг/мл.

Повышенный уровень антигена плоскоклеточной карциномы SCC обнаруживают у больных плоскоклеточной карциномой шейки матки (до 85%), при карциноме носоглотки и уха (до 60%). Повышение уровня антигена плоскоклеточной карциномы (SCC) обнаруживают при почечной недостаточности (до 10 нг/мл), иногда у больных с гепатобилиарной патологией.

При исследовании этого маркера следует обращать внимание на забор материала и работу с тестируемыми образцами, так как загрязнение элементами кожи и слюны ведёт к ложноположительным результатам.

Повышенный уровень антигена плоскоклеточной карциномы (SCC) обнаруживают и в 31% случаев плоскоклеточной карциномы лёгких, и в 17% случаев немелкоклеточного рака.